Pary mające problemy z płodnością niejednokrotnie odwiedzają wielu specjalistów i wykonują dziesiątki badań. Warto pamiętać, że za jedną z najistotniejszych przyczyn niepłodności uznaje się czynniki genetyczne. Czym jest niepłodność genetyczna? Jakie testy genetyczne powinna wykonać para, która mimo starań, nie może doczekać się potomstwa. Sprawdź!
Spis treści:
Badanie kariotypu
Aberracje chromosomowe
Niepłodność genetyczna – czym jest?
Metody badania kariotypu w niepłodności genetycznej
Zespoły genetyczne a niepłodność genetyczna
Dodatkowy chromosom X – czyli zespół Klinefeltera
Brak chromosomu X – czyli zespół Turnera
Mutacja genu CFTR – czyli mukowiscydoza
Badanie regionu AZF na chromosomie Y
Badanie w kierunku trombofilii wrodzonej u kobiety
Badania genetyczne w kierunku zakażeń układu moczowo-płciowego
Gdy nic nie wykryto – co dalej?
Badanie kariotypu
Badanie kariotypu jest podstawowym badaniem, jakie zaleca się parom bezskutecznie starającym się zajść w ciążę. Wykonuje się je z hodowanych in vitro limfocytów krwi obwodowej pobranej od obojga partnerów. Badanie kariotypu pozwala wykryć nieprawidłowości w liczbie lub budowie chromosomów. Warto wiedzieć, że w pojedynczej komórce ciała zdrowego człowieka znajduje się w sumie 46 chromosomów zroganizowanych w 23 pary. Nie zawsze jednak liczba ta się zgadza.
Aberracje chromosomowe
Nieprawidłową liczbę chromosomów danej pary w kariotypie określamy mianem aneuploidii. Aneuploidia to aberracja liczbowa chromosomów. Niekiedy, np. na skutek nieprawidłowego rozejścia się chromosomów podczas podziałów komórkowych, dochodzi do powstania aberracji chromosomowej strukturalnej. Polega ona na zmianach w budowie poszczególnych chromosomów.
Niepłodność genetyczna – czym jest?
Skutkami nosicielstwa przez rodziców aberracji liczbowych lub strukturalnych chromosomów mogą być zaburzenia płodności. W takiej sytuacji mówimy o niepłodności genetycznej, czyli spowodowanej zmianami w genach u jednego lub obojga rodziców. Translokacja zrównoważona (nie ma ubytku materiału genetycznego w genomie) zwykle nie wywołuje żadnych objawów u osoby, która jest jej nosicielem. Niepłodność genetyczna jest więc często niewidoczna gołym okiem. Może jednak spowodować zaburzenia płodności wynikające z wpływu translokacji chromosomowej na efekt podziałów mejotycznych podczas tworzenia gamet. Na czym polega diagnostyka genetyczna w tym przypadku? Przede wszystkim na wykryciu nieprawidłowości w chromosomach stojących za problemami z poczęciem dziecka.
Metody badania kariotypu w niepłodności genetycznej
Aberracje chromosomowe odpowiedzialne za niepłodność genetyczną mogą dotyczyć zarówno autosomów, czyli chromosomów niebędących chromosomami płci, jak i chromosomów płciowych. Do wykrycia zmian w chromosomach rutynowo stosuje się dwie techniki: kariotypowanie techniką GTG oraz fluourescencyjną hybrydyzację in situ (FISH). Bardziej zaawansowaną metodą badania kariotypu jest technika porównawczej hybrydyzacji genomowej do mikromacierzy (ang. array CGH, aCGH). Stosuje się ją do określania liczby kopii fragmentów DNA w genomie (CNV), czyli do identyfikacji zmian w chromosomach, których badanie metodami cytogenetyki klasycznej jest problematyczne. Metoda aCGH umożliwia identyfikację niezrównoważenia danego fragmentu genomu (np. aneuploidii, delecji i duplikacji) z precyzją nieosiągalną dotychczas innymi metodami cytogenetyki klasycznej. Kariotyp oceniany tą metodą nazywany jest kariotypem molekularnym. Ograniczeniem metody aCGH jest brak możliwości wykrywania zrównoważonych aberracji chromosomowych oraz poliploidii, tj. sytuacji, gdy każdego z chromosomów w kariotypie jest więcej niż dwa.
Zespoły genetyczne a niepłodność genetyczna
Niepłodność może występować w przebiegu wielu zespołów genetycznych. Część z nich będzie spowodowana zaburzeniami na poziomie całych chromosomów, inne na poziomie pojedynczych genów. Przyjrzyjmy się teraz kilku najczęstszym przykładom takich zespołów.
Dodatkowy chromosom X – czyli zespół Klinefeltera
Genetyczną przyczyną azoospermii u mężczyzn może być, między innymi, zespół Klinefeltera. Choroba ta spowodowana jest obecnością przynajmniej jednego dodatkowego chromosomu X w męskim kariotypie (47,XXY). Zespół Klinefeltera może mieć również postać mozaiki. Wówczas część komórek ma prawidłowy układ chromosomów, natomiast w części obecny jest dodatkowy chromosom X.
Brak chromosomu X – czyli zespół Turnera
Zespół Turnera (ZT) jest chorobą genetyczną polegającą na częściowym lub całkowitym braku chromosomu X w żeńskim kariotypie. Fenotyp kliniczny kobiety dotkniętej ZT może być różny, ponieważ zależy od rodzaju zmiany w kariotypie pacjentki. W zespole Turnera możemy obserwować monosomię chromosomu X (50-60% chorych z ZT), kariotyp mozaikowaty, w którym część komórek posiada dwa chromosomy płciowe, natomiast część tylko jeden (20-30% chorych z ZT, najczęściej 45,X/46,XX a rzadziej 45,X/46,XY) oraz zmiany strukturalne obejmujące chromosom X, z których najczęściej obserwowaną jest obecność izochromosomu ramienia długiego chromosomu X (5-10% chorych z ZT).
Niewielki odsetek rozpoznań cytogenetycznych stanowią inne, bardziej złożone kariotypy w układzie mozaikowatym z linią 45,X oraz ze zmianami strukturalnymi chromosomu X w postaci częściowej lub całkowitej delecji ramienia krótkiego (2%) lub ramienia długiego (<2%) chromosomu X, czy też wystąpienia chromosomu pierścieniowego X. U pacjentek z monosomią chromosomu X obserwujemy dysgenezję gonad i w związku z tym niepłodność. Płodność pacjentek z kariotypem mozaikowatym lub ze zmianami strukturalnymi w obrębie chromosomu X zależna jest od charakterystyki tego kariotypu lub typu i umiejscowienia aberracji struk-turalnej. Dodatkowy chromosom X Zespół kobiety z kariotypem 47,XXX (obecność dodatkowego chromosomu X w kariotypie żeńskim) nie musi wiązać się z niepłodnością, choć ok. 25 % chorych boryka się z tym problemem, a o swojej „urodzie” genetycznej dowiaduje się w klinice leczenia niepłodności, po wykonaniu badań kariotypu.
Mutacja genu CFTR – czyli mukowiscydoza
Mutacje genu CFTR odpowiadają za rozwój bardzo poważnej choroby genetycznej zwanej mukowiscydozą. Dlaczego mówimy o niej w kontekście niepłodności genetycznej? Ponieważ oprócz problemów z układem oddechowym choroba ta może spowodować niedrożność nasieniowodów u mężczyzny – już w okresie płodowym zatykają się one gęstym, lepkim śluzem. Bywa, że mężczyzna jest ich całkowicie pozbawiony. W przypadku kobiet mukowiscydoza może przyczynić się do zagęszczenia śluzu szyjkowego, co utrudni plemnikom wędrówkę w stronę komórki jajowej.
Badanie regionu AZF na chromosomie Y
W regionie tym mieszczą się geny, które kodują białka uczestniczące w procesie spermatogenezy, czyli tworzenia się nowych plemników. Utrata niewielkiego odcinka tego regionu (mikrodelecja) powoduje, że produkcja gamet męskich zostaje zaburzona. Prowadzi to do azoospermii albo ciężkiej oligospermii, co w praktyce oznacza albo całkowity brak plemników w ejakulacie, albo przynajmniej znaczy spadek ich liczby.
Badanie w kierunku trombofilii wrodzonej u kobiety
Obecność trombofilii wrodzonej u kobiety przyczynia się do niepłodności i nawykowych poronień. Organizm jest wówczas bardziej podatny na zakrzepicę i związane z nią powikłania – zator płucny, udar mózgu czy zawał serca. Trombofillia wrodzona stanowi szczególne zagrożenie dla kobiet w ciąży. Zwiększa ryzyko poronienia i może zahamować wzrost płodu. Tromobfilia wrodzona ma podłoże genetyczne i może być efektem kilku mutacji genetycznych – najczęściej odpowiada za nią mutacja typu Leiden czynnika V (F5) i genu protrombiny (F2). Wrodzona nadkrzepliwość nie zawsze daje widoczne objawy. Panie najczęściej dowiadują się o jej istnieniu dopiero wtedy, gdy zdarzy im się kolejne poronienie lub mają problemy z poczęciem dziecka. Co ciekawe, zmiany zakrzepowo-zatorowe mogą obniżyć również jakość nasienia u mężczyzny.
W diagnostyce trombofilii wrodzonej, poza czynnikiem V Leiden i genem protrombiny, często uwzględnia się również analizę wariantu R2 genu F5 oraz promotora genu inhibitora aktywatora plazminogenu-1 (PAI-+1). Do niedawna przeprowadzano jeszcze diagnostykę genetyczną genu MTHFR, jednakże najnowsze badania naukowe pokazują, iż zmiany polimorficzne c.665C>T oraz c.1286A>C w genie MTHFR mają małą wartość predykcyjną w diagnostyce przyczyn niepowodzeń rozrodu oraz w diagnostyce choroby zakrzepowo-zatorowej. Na chwilę obecną, bardziej obiecującym markerem genetycznym związanym z powodzeniem implantacji zarodka w łożysku przyszłej mamy jest ocena promotora genu PAI-1.
Badania genetyczne w kierunku zakażeń układu moczowo-płciowego
Zakażenia układu moczowo-płciowego są następstwem wnikania wirusów i bakterii w organizmie człowieka. Do infekcji dochodzi najczęściej podczas stosunku seksualnego z zakażoną osobą, ale też poprzez kontakt z jej śliną czy z krwią. Brak leczenia zakażeń układu moczowo-płciowego może skutkować utratą ciąży oraz niepłodnością. Diagnostyka genetyczna zakażeń układu moczowo-płciowego polega na wykryciu obecności materiału genetycznego wirusa lub bakterii za pomocą technik opartych o metodę PCR. Parom mającym problemy z poczęciem dziecka zaleca się badania genetyczne w kierunku następujących infekcji:
- Chlamydia trachomatis (chlamydioza),
- Neisseria gonorrhoeae (rzeżączka),
- Mycoplasma genitalium,
- Mycoplasma hominis,
- Ureaplasma parvum / Ureaplasma urealyticum,
- Trichomonas vaginalis (rzęsistek pochwowy),
- Treponema pallidum (kiła).
Wyleczenie przewlekłych infekcji bakteryjnych układu moczowo-płciowego powinno poprzedzać każdą próbę starania się o potomstwo.
Gdy nic nie wykryto – co dalej?
W przypadku stanu niepłodności i prawidłowych wyników dla wyżej opisanych testów genetycznych należy zgłosić się do poradni leczenia niepłodności, w której uzyskamy pomoc genetyka klinicznego w celu rozszerzenia dalszej diagnostyki genetycznej. Istnieje wiele chorób i zespołów genetycznych, w których może dochodzić do niepłodności (np. przedwczesne wygasanie czynności jajników (POF), stan hipogonadyzmu hipogonadotropowego itp.) i tylko specjalistyczne badania genetyczne mogą pomóc wyjaśnić genetyczne przyczyny tych zaburzeń u konkretnego pacjenta.
